По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делят на две основные группы:

А. Наркотические анальгетики.

Включает морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие морфиноподобными свойствами.

Б. Ненаркотические анальгетики.

Включает синтетические производные салициловой кислоты, пиразолона, анилина и др.

Наркотические анальгетики.

Фармакодинамика.

Продолжительный контакт рецепторов с высокими концентрациями опиоидов повышает их устойчивость и приводит к прогрессирующему ослаблению действия опиоидов. Поэтому при длительном употреблении этих препаратов приходится постепенно увеличивать дозы для того, чтобы достигнуть того же обезболивающего эффекта. Данный феномен характерен для всех соединений группы опиоидов. При возникновении устойчивости к одному из препаратов этого класса одновременно возникает перекрестная устойчивость и к остальным опиоидам.

Различают несколько типов опиоидных рецепторов. Рецепторы каждого из этих типов обладают определенным спектром действия.

Различают два подтипа μ-рецепторов. Активация μ₁-рецепторов соответствующими агонистами вызывает аналгезию. Активация же μ₂-рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. К сожалению, пока нет препаратов, активирующих избирательно только μ₁-рецепторы, не влияя одновременно на μ₂-рецепторы.

Спинальная аналгезия обусловлена в основном активацией δ- и κ-рецепторов. Энкефалины служат прототипом соединений, воздействующих на δ-рецепторы. Классические исследования Yaksh и сотр. показали, что при субарахноидальном введении аналоги энкефалина вызывали значительно более глубокую аналгезию, чем морфин. У человека субарахноидальное введение энкефалинов, воздействующих на δ-рецепторы, оказалось в 5 раз эффективнее по сравнению с морфином.

Ε-рецепторы еще недостаточно изучены. Возможно именно ими опосредовано гормональное действие β-эндорфина.

К другим малоизученным опиоидным рецепторам относятся σ-рецепторы. Они ответственны за психотомиметические эффекты опиоидов, в том числе за дисфорию, галлюцинации, а также тахикардию, тахипноэ и мидриаз. Большинство агонист-антагонистических опиоидов хотя бы частично активируют σ-рецепторы.

Активность рецепторов.

Интенсивность биологических реакций (аналгезия, седация), развивающихся под действием опиоидов, может быть использована для определения их истинной активности. Опиоиды типа морфина, максимальное биологическое действие которых обусловлено связыванием рецепторов (в данном случае μ₁- и μ₂-рецепторов), называют агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную биологическую реакцию (например, аналгезия, угнетение дыхания).

Антагонисты - препараты, не обладающие или имеющие очень слабую истинную активность, противодействующие агонистам, предотвращая их доступ к рецепторам (налоксон).

Опиоиды, которые даже при введении в высоких дозах вызывают ограниченные реакции частичного рецепторного типа, называют частичными агонистами. Совместное введение частичных и полных агонистов снижает (антагонизирует) эффект действия полных агонистов.

Опиоиды неодинаково влияют на разные рецепторы, действуя одновременно как агонисты в отношении одного рецептора и как антагонисты - в отношении других. Подобные препараты называют агонист-антагонистами, или смешанными агонист-антагонистами.

Фармакокинетика.

Фармакологический эффект экзогенных опиоидов достигается только после их контакта с соответствующими рецепторами.

Изучение фармакокинетики при прямом пути введения препаратов еще только начинается. Поэтому далее обсуждается фармакокинетика препаратов только при непрямом пути их введения, в частности при внутривенном.

После в/в введения опиоиды распределяются в плазме, проникают в клетки крови, связываются с другими внутрисосудистыми компонентами. Распределение препаратов в тканях определяется характером кровотока в них (влияют величина сердечного выброса, коэффициент распределения кровотока в тканях) и соответственно проникновением препаратов к рецепторам. Т.о. действие препарата определяется: 1) поступлением опиоидов к рецепторам (распределение) и 2) соответствием опиоидов и рецепторов (аффинитет связывания).

Vd - объем распределения.

Проникновение к рецепторам.

Клиническое действие опиоидов коррелирует со способностью жирорастворимой, ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в ткани, содержащие опиоидные рецепторы.

Количество опиоидов, действительно достигающих рецепторов, зависит не только от величины жирорастворимой ионизированной фракции препарата, но и от его концентрации в крови после распределения препарата в других тканях. Поэтому важное значение в оценке эффективности действия опиоидов приобретает истинный объем их распределения. Объем распределения можно представить как пространство, в котором рассредоточена введенная доза опиоида, создавая при этом имеющийся уровень в крови. Чем больше объем распределения введенной дозы препарата, тем меньше его концентрация в крови. Например, быстрое наступление и краткая продолжительность действия алфентанила по сравнению с фентанилом можно объяснить небольшим объемом его распределения (т.е. меньшим его поглощением тканями).

Фармакология.

Действие на центральную нервную систему.

Все экзогенные опиоиды оказывают обезболивающее действие, влияя на специфические рецепторы точно таким же образом, как это делают эндогенные опиоидные нейротрансмиттеры.

Все опиоиды способны обеспечить одинаковый обезболивающий эффект, быть одинаково действенными при соответствующей коррекции их дозировки с учетом путей ведения и физико-химических и фармакологических характеристик. Эта концепция известна как концепция равнообезболивающего дозирования.

Развитие устойчивости к обезболивающему действию одного из опиоидов служит основанием для замены препарата. Более выраженный аналгезирующий эффект нового препарата в этих условиях объясняется неполным характером перекрестной устойчивости. Новый опиоид рекомендуется назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Предполагается, что относительная эффективность опиоидов может нарастать при их повторном введении.

Все μ-агонисты и частичный агонист бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию рСО₂ в крови. Степень этого угнетения пропорциональна дозе опиоида. Препараты со свойствами агонист-антагонистов не вызывают столь выраженного угнетающего действия, зависящего от дозы, а оказывают лишь ограниченное влияние. Опиоиды со свойствами агонистов подавляют дыхательные центры также в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания. Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания.

Опиоиды относятся к препаратам, изменяющим душевное состояние и восприятие окружающего, вероятно через лимбическую систему. Иногда опиоиды вызывают сон, но потери сознания не происходит даже при высоких дозах.

Все опиоиды подавляют кашлевой рефлекс (некоторые частично), оказывая непосредственное влияние на кашлевой центр в продолговатом мозге. Зависимости между угнетением дыхания и подавлением кашля не обнаружено.

Большинство μ- и κ-агонистов вызывают сужение зрачка у человека. Миоз служит проявлением возбуждающего действия опиоидов на автономный сегмент ядра глазодвигательного нерва (сегмент Эдингера - Вестфаля). Миоз можно устранить атропином.

Опиоиды вызывают тошноту и рвоту, стимулируя хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга. Этот эффект отражает действие опиоидов как агонистов допамина и его рецепторов. Кроме того, опиоиды могут провоцировать тошноту и рвоту, замедляя пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту.

Толерантность, физическая зависимость и наркомания.

Физическая зависимость не является синонимом наркомании. Это физиологическое состояние, проявляющееся синдромом отмены после прекращения приема опиоидов (абстиненция). Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 часа после отмены препарата. Во время проявления синдрома отмены толерантности к опиоидам нет.

Наркомания (определение ВОЗ) - психическое, а иногда и физическое состояние в результате взаимодействия человеческого организма и препарата, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения дискомфорта, вызванного отсутствием препарата. Толерантность при этом может наблюдаться или нет.

Действие на желудочно-кишечный тракт.

Опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого кишечника, замедляя пассаж его содержимого. Одновременно усиливается поперечная перистальтика, проявляющаяся как ритмичные сегментарные сокращения разных отделов кишечника. Двигательная активность желудка снижается, а тонус его антрального отдела усиливается. Замедленному опорожнению желудка способствует также повышение тонуса начального отдела двенадцатиперстной кишки. Под влиянием опиоидов нарастает тонус привратника, анального сфинктера и илеоцекального клапана. Все эти изменения, сочетающиеся с ослаблением продольной перистальтики, значительно удлиняют время пассажа содержимого по кишечнику.

Под влиянием μ-агонистов давление в желчных путях резко возрастает. После подкожного введения 10 мг морфина давление в общем желчном протоке увеличивается в 10 раз. Опиоиды из группы агонист-антагонистов воздействуют на давление в желчных путях гораздо слабее, чем μ-агонисты. Налбуфин снимает спазм сфинктера Одди и устраняет болевые ощущения (аналгезия, опосредованная κ-рецепторами).

Действие на сердечно-сосудистую систему.

Опиоиды, за исключением меперидина, в клинических дозах не подавляют сократительную способность миокарда. Отрицательное инотропное действие меперидина проявляется при его введении в дозах 2-2,5 мг/кг. Все опиоиды способны оказывать угнетающее влияние на миокард, но этот эффект в условиях клинической анестезиологии не достигается даже при назначении высоких доз.

Морфин оказывает как непосредственное, так и опосредованное влияние на гладкие мышцы сосудов. Опосредованное влияние связано со стимуляцией выделения гистамина, расширяющего артерии и вены. Именно этот медиатор играет ведущую роль в расширении сосудов. Меперидин и кодеин также высвобождают гистамин, в то время как фентанил и суфентанил не оказывают подобного действия.

Морфин является основным представителем группы наркотических анальгетиков. Он оказывает сильное болеутоляющее действие. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие. В больших дозах вызывает снотворный эффект, этот эффект более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.

Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестетических средств. Понижает возбудимость кашлевого центра.

Морфин вызывает возбуждение центра блуждающих нервов, проявляющееся брадикардией. А также вызывает миоз в результате активации нейронов глазодвигательных нервов. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками.

Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр. Поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.

Под влиянием морфина повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика. Наблюдается также спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может повышаться тонус мускулатуры бронхов с развитием бронхоспазма.

Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы вызывают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейна-Стокса и последующую остановку дыхания.

После в/в введения морфин распределяется в органах и тканях. Уже через 10 мин 96-98% этого препарата исчезает из плазмы крови. Объем распределения морфина относительно велик, что указывает на его интенсивное поглощение тканями, в том числе скелетными мышцами.

Пик концентрации препарата в крови наступает через 7,5-20 мин после его внутримышечного введения. В период от 15 мин до 3 ч концентрация морфина в крови поддерживается на более высоком уровне после внутримышечного и подкожного введения, чем после внутривенной инфузии. Что видимо, обусловлено созданием депо препарата при внутримышечном и подкожном введении с последующим поступлением в кровь.

Основной путь метаболизма морфина - это его глюкуронизация, происходящая в печени, а также в других органах, например в почках. Основные метаболиты морфина - морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид. Морфин-6-глюкуронид обладает выраженными аналгезирующими свойствами и, возможно, в определенной степени определяет обезболивающее действие препарата. Этот метаболит в 45 раз активнее морфина при внутримозговом введении и в 4 раза - при подкожном введении. 5% введенной дозы препарата преобразуется в норморфин. Проявлением обычного метаболизма может быть продукция небольшого количества кодеина.

Применяют морфин в качестве болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и т.п.), в периоперационном периоде, при сильной одышке, связанной с сердечной недостаточностью.

Для обезболивания родов морфин обычно не применяют, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Повышенная чувствительность к опиатам, угнетение дыхания, угнетение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления, травма головы, алкогольное опьянение, бронхиальная астма, сердечные аритмии, хирургические вмешательства на желчевыводящих путях, прием препаратов ингибиторов МАО.

• Взрослые: п/к 1 мл 1% раствора. Максимальная доза разовая - 0,02г, суточная 0,05г.

Дети:

-до 2-х лет

-старше 2-х лет

Кодеин.

Кодеин обладает слабым или умеренным обезболивающим действием, его не следует применять при выраженных болях. Точно так же ограничена его способность вызывать седативный эффект, тошноту, рвоту и угнетать дыхание. Кодеин не рекомендовано вводить внутривенно, поскольку его способность стимулировать высвобождение гистамина выражена даже сильнее, чем у морфина.

Энтеральный прием кодеина в дозе 15 мг оказывает выраженное противокашлевое действие. При повышении дозы до 60 мг этот эффект усиливается. Кодеин обычно включают в состав комплексных препаратов, используя его противокашлевое действие, а также часто комбинируют с ненаркотическими анальгетиками для снятия легких или умеренных болей. Максимальный обезболивающий эффект отмечают при дозе 60 мг, эквивалентной 650 мг ацетилсалициловой кислоты (аспирин). При внутримышечном введении 130 мг кодеина эквивалентны 10 мг морфина.

Полусинтетические опиоиды.

Диацетилморфин - это представитель препаратов, не связывающихся с опиоидными рецепторами и не оказывающих аналгезирующего действия. Он подвержен быстрому гидролизу с образованием 6-моноацетилморфина и морфина. Фармакологический профиль диацетилморфина похож на профиль морфина и не имеет преимуществ перед ним при внутримышечном или энтеральном введении. Диацетилморфин запрещен к производству и применению из-за его способности быстро вызывать наркотическую зависимость.

Гидроморфон (дилаудид).

Гидроморфон при парентеральном введении действует примерно в 7-8 раз сильнее морфина. Есть сообщения о меньшей частоте побочных реакций (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры), однако подтверждений подобных сведений мало.

Фармакокинетика этого препарата изучена недостаточно. Скорость распределения препарата в тканях такая же, как и у морфина. Около 90% препарата исчезают из плазмы крови уже через 10 мин после его введения. Выделение гидроморфона, как и морфина, зависит от его быстрого потребления тканями с последующим медленным выходом обратно в кровь.

Гидроморфон в отличие от морфина, кодеина и меперидина не подвергается метаболизму с образованием норгидроморфона. Эта особенность делает применение гидроморфона особенно целесообразным у пациентов с почечной недостаточностью. В остальных отношениях гидроморфон практически не отличается от морфина.

При парентеральном введении оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина. Отмечается быстрое развитие наркотической зависимости и слабое высвобождение гистамина. В остальном схож с морфином. Отдельные сообщения о большей частоте побочных реакций (тошнота и рвота) большинством исследователей подтверждены не были.

Высокая активность препарата, кратковременность его действия и возможность энтерального приема сделала перспективными исследования по трансдермальному введению оксиморфона. Обычная доза оксиморфона при внутримышечном введении равна 1-1,5 мг каждые 4-6 ч. При в/в инфузии начальная доза составляет 1,5 мг.

Клинико-фармакологический профиль гидрокодона такой же, как у кодеина. Он хорошо всасывается при энтеральном приеме (около 50%) и оказывает выраженное противокашлевое действие. Гидрокодон используют только энтерально обычно в комбинации с другими ненаркотическими анальгетиками для получения обезболивающего эффекта.

Полагают, что при метаболизме в печени он может образовывать гидроморфон.

Гидрокодон обычно выпускают в комбинации с ацетаминофеном или с ацетилсалициловой кислотой. Подобное сочетание обеспечивает синергизм действия, уровень обезболивания соответствует действию удвоенной дозы каждого из этих препаратов. Побочные же эффекты при этом ослабевают.

Фармакологический профиль оксикодона такой же, как у морфина. Подобно кодеину и гидрокодону, оксикодон хорошо всасывается после приема внутрь, оказывая обезболивающее действие в течение не менее получаса. Оксикодон выпускают обычно в комбинации с другими анальгетиками неопиоидного ряда. Оксикодон не используют как противокашлевое средство. Кроме того, препарат обладает значительным потенциалом в отношении наркотической зависимости.

Фармакокинетика оксикодона, как и большинства других полусинтетических опиоидов, изучена недостаточно. Продуктом его метаболизма является нороксикодон.

Оксикодон назначают только энтерально. При этом его действие в 4 раза слабее, чем у гидрокодона.

Синтетические опиоиды.

Фармакологические свойства леворфанола такие же, как у морфина. Леворфанол в 7 раз активнее морфина при энтеральном введении и в 5 раз - при парентеральном.

Леворфанол быстро всасывается после подкожного введения. Максимальная аналгезия наступает через 60-90 мин., а продолжительность обезболивания такая же, как после парентерального введения морфина. Метаболизм препарата осуществляется медленно, поэтому повторные инъекции препарата через короткие интервалы времени могут вызвать его аккумуляцию.

Леворфанол чаще всего используют при хронических болях, преимущественно при ведении больных раком. Выпускают препарата в виде леворфанола тартарата, в таблетках по 2 мг или в растворе для инъекций 2 мг/мл.

При энтеральном введении препарат подвергается метаболизму в печени, и биологическое действие оказывает 45-75% введенной дозы. Меперидин всасывается медленнее, пик его концентрации в крови наступает через 2 ч после приема внутрь.

Скорость всасывания препарата при внутримышечном введении весьма вариабельна, поэтому обезболивающее его действие неустойчивое и часто недостаточное.

После в/в введения меперидин переходит из крови в ткани, распределение завершается через 30-45 мин, что гораздо медленнее, чем у морфина (10 мин после в/в введения).

Время полувыведения меперидина составляет 3-4,4 ч. Около 60% препарата связывается белками плазмы. Ослабление связывания препарата белками крови у пожилых людей может привести к увеличению содержания свободной фракции меперидина и вызвать повышенную чувствительность к нему.

Меперидин интенсивно разрушается в печени. Примерно 90% всей введенной дозы подвергается N-деметилированию с образованием нормеперидина и гидролизу до меперидиновой кислоты. С мочой выделяется менее 5% введенной дозы препарата. Кислотные метаболиты выводятся в неактивном виде. Выделение меперидина с мочой зависит от показателя рН. Если рН мочи ниже 5,0, то с ней выделяется в неизмененном виде около 25% принятой дозы опиоида. Скорость выведения меперидина можно увеличить, способствуя подкислению мочи.

Нормеперидин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, его токсические эффекты проявляются миоклонусом и судорогами. Поэтому назначение меперидина больным с почечной недостаточностью может привести к накоплению метаболита и развитию нормеперидиновой интоксикации. Цирроз печени иногда становится причиной сниженного клиренса и длительной задержки нормеперидина в крови. В то же время больные с циррозом печени до некоторой степени защищены от интоксикации нормеперидином вследствие снижения метаболизма препарата.

Меперидин почти в 10 раз слабее морфина при энтеральном приеме и в 7-10 раз - при парентеральном введении. В используемых дозах не оказывает видимого влияния на сердечно-сосудистую систему. Меперидин в противоположность морфину и другим опиоидам не замедляет ритм сердца. Напротив, благодаря своему структурному сходству с атропином, он способен спровоцировать тахикардию. В больших дозах меперидин снижает сократительную способность миокарда, величину ударного объема и одновременно повышает давление наполнения. Отрицательный инотропный эффект меперидина проявляется в дозе 2-2,5 мг/кг.

Незначительное антиспастическое действие препарата делает меперидин препаратом выбора среди других опиоидов при лечении больных с печеночной коликой.

В отличие от других опиоидов меперидин чаще вызывает мидриаз, а не миоз, что отражает его атропиноподобные свойства.

Меперидин назначают внутримышечно при сильных болях по 75-100 мг. Повторные введения могут потребоваться через 2-4 ч, т.к. продолжительность аналгезии меньше, чем у морфина. В раннем послеоперационном периоде возможно назначение меперидина в инфузии, нагрузочная доза 0,5-1,5 мг/кг с последующим переходом через 30-60 мин на поддерживающую дозу 0,25-0,75 мг/мин. Меперидин чаще других препаратов используют для в/в пациент контролируемой аналгезии.

Промедол является синтетическим производным пиперидина. По строению и фармакологическим свойствам он близок к меперидину, но более активный (в 5-6 раз), не отличаясь существенно по токсичности.

По влиянию на ЦНС промедол близок к морфину; он уменьшает восприятие центральной нервной системой болевых импульсов, угнетает условные рефлексы. Усиливает действие местных анестетиков. По сравнению с морфином меньше угнетает дыхательный центр, меньше возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр. Оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вместе с тем повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки.

Применяют промедол как обезболивающее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями.

В акушерской практике применяют для обезболивания и ускорения родов; в обычных дозах не оказывает побочного действия на организм матери и плода.

При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры (стенокардия, печеночные, почечные, кишечные колики и т.п.), промедол можно сочетать с холинолитическими и спазмолитическими средствами.

Промедол является одним из компонентов премедикации. Введение промедола интраоперационно, незначительно углубляя седацию, усиливает аналгезию, что способствует нормализации гемодинамики. В послеоперационном периоде промедол применяют для снятия болей и как пролтивошоковое средство.

-до 2-х лет

• П/к, в/м, в/в 0,05-0,25 мг/кг

• Расчет постоянной инфузии промедола:

• 0.5 мл 2% промедола (или 1 мл 1% раствора) разводят в 20 мл 10% глюкозы, при этом 1 мл полученного р-ра содержит 0.5 мг промедола, тогда скорость введения равна весу ребенка (0.5 мг/кг/час)

• Пример: 3 кг- v=3 мл/час (0.5 мг/кг/час);

• 4.5 кг- v=4.5 мл/час (0.5 мг/кг/час);

• 3 кг- v=6 мл/час (1 мг/кг/час).

 -старше 2-х лет

Фентанил.

Фентанил является производным меперидина и входит в группу фенилпиперидина. Обезболивающее действие препарата в 75-125 раз сильнее, чем у морфина.

Более высокая, чем у морфина, растворимость в липидах объясняет быстрое наступление эффекта после введения фентанила (в течение 30 сек) и небольшую продолжительность действия. Высокая липофильность объясняет быстрое и значительное распределение препарата в тканях. В хорошо перфузируемых тканях высокая концентрация фентанила достигается быстро. Эффект от действия фентанила вскоре прекращается в связи с быстрым высвобождением его из жировой ткани и из скелетных мышц и соответственно снижением его содержания в плазме крови.

Т.о., кратковременность действия однократной дозы фентанила отражает быстрое его потребление тканями и столь же быстрое высвобождение с падением уровня препарата в крови. При повторных введениях или при непрерывной инфузии фентанила может наступить насыщением неактивных жировых и мышечных депо. В этом случае темпы снижения его концентрации в крови замедляются, и действие фентанила удлиняется. Следовательно, снижение уровня препарата в крови отражает его удаление, а не распределение в тканях.

Метаболизм фентанила проходит путем деалкилирования, гидроксилирования и амидного гидролиза с образованием норфентанила и деспропионилнорфентанила, которые выводятся с мочой и желчью. В неизмененном виде с мочой выделяется не более 8% принятой дозы. В противоположность меперидину нор-метаболиты фентанила неактивны и не оказывают стимулирующего влияния на ЦНС. Считается, что фентанил является препаратом выбора для больных с нарушением функции почек.

Несмотря на кратковременность действия фентанила, выведение его из организма происходит относительно медленно. Время полувыведения составляет 185-219 мин, что отражает большой объем распределения препарата в тканях (из-за высокой растворимости препарата в липидах). Цирроз печени не оказывает заметного влияния на сроки выведения фентанила. У лиц пожилого возраста удаление препарата замедленно еще больше, что связано с более медленным клиренсом.

Фентанил влияет на ЦНС как депрессант, вызывая аналгезию и подавляя дыхание. В отличие от меперидина фентанил в малых дозах (1-2 мкг/кг) обладает слабым гипнотическим и седативным эффектом. Большие дозы, практически не применяемые в практике обезболивания (50-150 мкг/кг), вызывают глубокую седацию вплоть до потери сознания.

Фентанил при парентеральном введении почти в 100 раз активнее морфина, но, несмотря на это, при введении названных средств в эквивалентных дозах угнетение дыхания развивается в одинаковой степени.

В отличие от морфина фентанил даже в больших дозах не высвобождает гистамин. Введение фентанила способно индуцировать брадикардию, но выраженной степени она достигает только при анестезирующих дозах препарата.

Премедикация перед операциями, осуществление вводного наркоза (в сочетании с ингаляционными или в/в анестетиками), реже использование для послеоперационного обезболивания. Фентанил в сочетании с дроперидолом используют для проведения "классической" нейролептаналгезии. Фентанил применяют в концентрации 50 мкг/мл.

Разработка трансдермальных методов введения (трансдермальные терапевтические системы - ТТС) эстрогенов и др. препаратов вызвало интерес к подобному методу назначения опиоидов. Липофильность фентанила, седативное действие и влияние на сердечно-сосудистую систему - все это делает весьма привлекательным трансдермальный путь его введения.

Разработаны четыре системы для эффективного трансдермального введения препаратов. В отношении фентанила используют ТТС, основанную на принципе мембранного проникновения. Фентанил помещают в мелкий резервуар из непроницаемой пленки, верхнюю поверхность которого прикрывают мелкопористой мембраной, ограничивающей скорость трансдермального проникновения. Плотный контакт с кожей обеспечивается специальным адгезивным полимером, нанесенным на внешнюю сторону микропористой мембраны. В резервуаре содержится небольшое количество фентанила (до 10 мг) в гелевом матриксе, который и определяет скорость диффузии. При необходимости повысить дозировку достаточно увеличить поверхность контактирующей с кожей ТТС так, чтобы поддерживалось постоянное поступление фентанила со скоростью 25, 50, 75 или 100 мкг/час в течение до 3 дней.

Основным препятствием для поступления препарата является роговой слой эпидермиса. Кожа представляет собой как бы резервуар, который должен наполнится, прежде чем будет поддерживаться постоянная абсорбция. В последующем поступление фентанила будет продолжаться даже после удаления ТТС.

После наложения ТТС концентрация фентанила в плазме крови возрастает на протяжении 12-18 часов, пока не стабилизируется на определенном уровне (плато). Это состояние соответствует окончательному формированию депо препарата в коже. Концентрация фентанила в плазме крови остается постоянной весь срок прикрепления ТТС к коже. После удаления ТТС уровень препарата в крови постепенно снижается. Период полувыведения составляет 15-21 час.

Таб.№7. преимущества и недостатки фентанил - ТТС при ведении больных в послеоперационном периоде (F.Ferrante, 1998).

Наиболее целесообразно применять фентанил - ТТС для снятия болей у онкологических больных. Трансдермальное назначение фентанила может стать эффективным промежуточным методом на этапе перехода от орального к парентеральному введению опиоидов.

У детей для премедикации перед операцией фентанил вводят в/м в дозе 0,002 мг/кг за 30-60 минут до начала операции; ту же дозу препарата применяют с целью послеоперационного обезболивания. Для осуществления вводного наркоза и поддержания общей анестезии препарат вводят в/в в дозе 0,002 мг/кг или в/м в дозе 0,0015-0,0025 мг/кг.

У новорожденных во время операции начальная доза в/в 0,1-0,2 мл, далее производится расчет на вес. Постоянная инфузия: 1 мл фентанила разводится 10% глюкозой до 20 мл (1 мл = 2,5 мкг)

2,5 кг скорость инфузии 5 мл/час (5 мкг/кг/час)

5,0 кг скорость инфузии 5 мл/час (2,5 мкг/кг/час)

Брадикардия, угнетение дыхания. Могут развиться мышечная ригидность и ригидность грудной клетки, главным образом после введения большой дозы или после быстрого в/в введения препарата.

Суфентанил.

Суфентанил является тиаминовым аналогом фентанила и входит в группу фенилпиперидиновых синтетических опиоидов. Он активнее фентанила в 5-10 раз, соответственно выше и аффинитет.

Высокая растворимость суфентанила в липидах определяет быстрое проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер и наступление его действия. Как и у фентанила, быстрое перераспределение суфентанила в неактивные ткани (жир, скелетные мышцы) резко ограничивает его действие, особенно при назначении небольших доз. Период полураспределения - 0,72 мин, период полураспада - 13,7 мин.

Продукты метаболизма суфентанила не обладают биологической активностью. С мочой выводится менее 1% неизмененного суфентанила.

Суфентанил интенсивно связывается с белками плазмы (90% препарата). Клиренс препарата ослабевает у лиц пожилого возраста, однако, время полувыведения не изменяется из-за уменьшения объема перераспределения. Тем не менее, у пожилых пациентов может наблюдаться и пролонгированное действие препарата.

Фармакологические свойства суфентанила практически не отличаются от таковых фентанила, но более выражено седативное действие. При назначении суфентанила несколько чаще развиваются брадикардия, миоз, угнетение дыхания, тошнота, рвота и спазм гладких мышц.

Для инъекций выпускают суфентанил цитрат в концентрации 50 мкг/мл. Проводятся исследования по применению суфентанила при аналгезии, контролируемой пациентом, и при эпидуральной анестезии. Хорошие результаты применения суфентанила отмечают в нейроанестезиологии и у кардиохирургических больных с низкой фракцией выброса.

Алфентанил.

Алфентанил является производным фентанила. Он слабее фентанила в 5-10 раз, но обладает более быстрым началом действия и короткой продолжительностью (на треть короче по сравнению с фентанилом).

Главными фармакологическими особенностями алфентанила служат его низкий рН и малый объем распределения. Аналгезия после в/в введения алфентанила наступает очень быстро (через 1-2 мин). Это может быть связано с низкими величинами рКа, поскольку почти 90% препарата ионизируется при рН 7,4. Благодаря высокой ионизации препарат быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, несмотря на слабую растворимость в липидах.

Объем распределения алфентанила в 4-5 раз меньше, чем у фентанила. Алфентанил характеризуется слабой растворимостью в липидах и высокой степенью связывания с белками плазмы.

Небольшая продолжительность действия алфентанила обусловлена его перераспределением в неактивные ткани и столь же быстрым метаболизмом в печени, как и у суфентанила. С мочой выделяется менее 1% неизмененного алфентанила.

Время полувыведения препарата составляет 70-98 мин. У больных с циррозом печени этот показатель возрастает до 219 мин. У больных с патологией почек клиренс алфентанила не нарушается, но объем распределения может измениться в зависимости от связывания препарата белками плазмы. Т.о., выделение алфентанила не нарушается при патологии почек, но нарушение связывания с белками способно влиять на его распределение.

Алфентанил успешно применяется при кратковременных операциях и манипуляциях. Наиболее удачно сочетание низких доз алфентанила с диприваном. При нейрохирургических операциях применение алфентанила в сочетании с диприваном показало снижение метаболизма головного мозга и отсутствие эпизодов гипертензии. Хороший результат получили при тимэктомии у больных с miasthenia gravis с использованием алфентанила и дипривана без миорелаксантов (B. van Aken,1996; R.G.Aquado 1994).

Ремифентанил.

Ремифентанил - первый в этом классе опиоид с очень коротким временем полужизни (менее 10 мин) за счет высокой степени эстеразной активности метаболизма, что обусловливает быстрое прекращение действия. Сравнение ремифентанила с алфентанилом в амбулаторной практике при инфузионном введении в комбинации с пропофолом показало лучшую гемодинамическую стабильность при использовании ремифентанила в дозе 0,5 мкг/кг/мин (F.Chung,1996). При больших абдоминальных операциях ремифентанил в дозе 0,4 мкг/кг/мин оказался эффективнее фентанила, побочные реакции не выявлены (F.Cama и др.,1996).

Пиритрамид - агонист μ-рецепторов; по аналгетической активности 15 мг пиритрамида эквивалентны 10-20 мг морфина.

Пиритрамид является морфиноподобным препаратом - производным дифенилпропилпиперидина, обладает пролонгированным центральным аналгетическим эффектом, близок по активности к морфину.

Действие препарата развивается быстро: после в/в введения аналгезия наступает уже в течение 1-2 минут, после в/м или п/к введения - в течение 15-20 минут, и сохраняется длительное время - 4-6часов. Препарат хорошо переносится. Тошнота, рвота, запор и угнетение дыхания возникают реже, чем при использовании морфина. Препарат редко вызывает значительные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипотония и брадикардия. Также как и другие морфиноподобные аналгетические средства, пиритрамид обладает противокашлевым эффектом. Анальгетическое и побочные действия препарата устраняются налоксоном.

Метаболизм пиритрамида происходит главным образом в печени. Структура его метаболитов пока не определена. После в/м введения максимальный уровень в плазме достигается через 15 минут. Время полувыведения составляет от 4 до 10 часов.

Известная чувствительность к препарату. Коматозные состояния. Угнетение дыхания. Внутричерепная гипертензия.

При в/м или п/к введении разовая доза препарата у взрослых обычно составляет 7,5-15 мг, а у детей - 0,05-0,2 мг/кг. При в/в введении (при необходимости очень быстро достичь анальгетический эффект) разовая доза препарата у взрослых обычно составляет 15-20 мг. Инъекция осуществляется медленно, при необходимости препарат разводится изотоническим 0,9% раствором хлорида натрия. У детей при в/в введении разовая доза препарата составляет 0,05-0,1 мг/кг. Разовую дозу вводят каждые 6-8 часов. У больных пожилого возраста, при нарушениях функции печени и в случае тяжелого общего состояния больных разовую дозу препарата следует уменьшать.

Симптомы типичны: миоз, угнетение дыхания (выраженное угнетение дыхания может развиться у предрасположенных взрослых лиц при введении 60-80 мг препарата, у детей - при введении 1 мг/кг). Могут возникнуть нарушения сознания, вплоть до комы. Возможны гипотония, тахикардия и головокружение.

При использовании пиритрамида в дозе 15-20 мг побочные явления встречаются редко. Возможны седативное действие или сонливость. Отмечаются тошнота, рвота и запор, признаки, характерные для усиления тонуса сфинктеров желчного и панкреатического протоков. В редких случаях возможны гипотония, кожный зуд и кожные высыпания.

Как при использовании других опиоидов, пиритрамид может вызывать физическую и психическую зависимость. Риск привыкания возрастает при назначении больших доз препарата и с увеличением длительности его применения. Со временем развивается толерантность к препарату (необходимость повышения его дозы для достижения прежнего аналгетического эффекта). При отмене препарата, замене его менее активным морфиноподобным средством или в случае применения препарата-антагониста может развиться абстиненция, характеризующаяся нарушениями координации, тремором, тревогой, рвотой, поносом и/или повышением артериального давления.

При лечении выраженного хронического болевого синдрома одновременное применение нейролептиков (например, у взрослых - дроперидола по 1,25 мг 2 раза в день внутрь или галоперидола по 0,5-1 мг в день внутрь) не только потенцирует анальгетический эффект пиритрамида, но и устраняет связанные с его применением тошноту и рвоту. Также оказывает положительное действие на психическое состояние больного.

Одновременное применение препарата с ингибиторами МАО может привести к пароксизмальной стимуляции ЦНС и к артериальной гипертензии. В связи с этим лечение ингибиторами МАО следует прекратить не менее, чем за 10 дней перед началом применением пиритрамида. Одновременное применение пиритрамида с препаратами, угнетающими ЦНС (барбитураты, бензодиазепины, производные фенотиазина, ингаляционные анестетики и пр.), может потенцировать угнетение дыхания.

Считается частичным μ-агонистом опиатных рецепторов, но обладает двойным (опиоидзависимым и опиоиднезависимым) действием. В эксперименте установлено, что налоксон ингибирует аналгезию трамадолом только частично. Аналгезию также снижают антагонисты серотониновых рецепторов; не исключено воздействие препарата на α2-адренергические рецепторы, с которыми взаимодействуют опиоиды. Видимо, в связи с низким сродством к μ-рецепторам, трамадол считают аналгетиком средней силы действия, которая составляет около трети аналгетического потенциала морфина и эквивалентна потенциалу пентазоцина. Анальгетическое действие развивается через 15-30 минут после приема и продолжается 3-5 часов. Эффект 1 мг/кг трамадола сравним с таковым у бупренорфина в дозе 3 мкг/кг, налбуфина (1 мг/кг), морфина (1 мг/кг).

Болевой синдром сильной и средней интенсивности различной этиологии, хроническая боль. Проведение болезненных диагностических или терапевтических мероприятий. Применяется для снятия болей при инфаркте миокарда. Используется в акушерстве для обезболивания родов (не вызывает существенной дыхательной депрессии у новорожденных, не влияет на сердцебиение плода, низкая частота побочных эффектов).

Повышенное потоотделение, головокружение, тяжесть в голове, сухость во рту, тошнота, рвота, утомляемость, сонливость, спутанность сознания.

В отдельных случаях описывались судороги. Однако они появлялись почти всегда после в/в введения высоких доз трамадола или при одновременном лечении нейролептиками.

Трамадол противопоказан в случае сверхчувствительности к действующему веществу - хлоргидрату трамадола или к другим компонентам препарата; в случае острого отравления алкоголем, болеутоляющими, снотворными или психотропными средствами.

Следует принимать специальные средства предосторожности в случае зависимости от сильных болеутоляющих средств (препараты опия), нарушения сознания неизвестного происхождения, нарушений дыхания, повышенного внутричерепного давления.

Нельзя назначать препарат одновременно с ингибиторами МАО. Трамадол можно применять спустя 14 дней с момента прекращения приема ингибиторов МАО.

При применении трамадола эффектов угнетения дыхания не отмечалось. Однако указанные явления не исключаются при передозировке препарата или при одновременном лечении средствами, действующими на ЦНС.

• 1 ампула (2 мл раствора для инъекций) - 100 мг

• 1 капсула - 50 мг

• 20 капель = 1 капсула (50 мг)

• 1 свеча - 100 мг

"Трамал Ретард" таблетки 100 мг, 150 мг, 200 мг. 1-2 таблетки два раза в день с 12 часовым интервалом до 400 мг в сутки.

У детей: трамадол в ампулах по 50 мг и 100 мг может применяться у детей старше года в разовой дозе 1-2 мг/кг. Суточная доза не более 4-8 мг/кг.

• Расчет дозы в мл: минимальная доза - масса тела (кг) х 0,02

• максимальная доза - масса тела (кг) х 0,04

-обезболивание нормальных родов. Ввести 100 мг трамадола или в расчете 2 мг/кг в/м или в/в медленно, в течение 2-3 минут. При необходимости ввести дополнительную дозу 50 мг через 10-20 минут. Альтернативно можно назначить свечу (100 мг) перед родами.

-обезболивание после кесарева сечения. Ввести 100 мг трамадола или в расчете 2 мг/кг в/м или в/в медленно, в течение 2-3 минут. При необходимости назначаются дополнительные дозы по 50 мг каждые 10-20 мин после начального болюсного введения до общей дозы 250 мг в течение первых 90 мин, включая болюсное введение. Продолжают обезболивание пероральным введением препарата.

Метадон впервые был синтезирован немецкими фармацевтами во время второй мировой войны. Левовращающий изомер активнее правовращающего в 8-50 раз, что придает ему основное значение в обезболивании.

Метадон хорошо всасывается при энтеральном применении (41-90%). В плазме крови препарат обнаруживают уже через 30 мин после приема, а пик концентрации наступает через 4 ч. Признаки аналгезии появляются через 30-60 мин после приема. После подкожного введения достаточная концентрация в крови достигается через 10 мин, а пик концентрации в мозговой ткани через 1-2 часа.

Метадон подвергается интенсивной биотрансформации в печени с формированием пиролидинов и пирролина. Неактивные метаболиты вместе с небольшим количеством неизмененного метадона выводятся с мочой и желчью. Подкисливание мочи способствует повышению выделения метадона с мочой.

Метадон прочно связывается с белками крови и тканей, поэтому при повторных введениях может накапливаться в тканях. Время полувыведения метадона после однократного в/в введения составляет 14 ч, а половина оставшейся дозы выводится уже за 55 ч по мере истощения тканевых запасов препарата. При систематическом приеме метадона время его полувыведения равно 22 ч.

Клинико-фармакологическое действие метадона такое же, как у морфина. Несмотря на длительный период полувыведения (14ч), продолжительность аналгезии не превышает 4-5 ч. При повторных приемах наблюдается кумулятивный эффект (высвобождение метадона из тканей). В случае длительного энтерального приема последующие дозировки метадона следует снижать или увеличивать интервалы между приемами.

Метадон считается отличным анальгетиком, наиболее пригодным для устранения хронических болей. Проводятся исследования по эпидуральному введению метадона и применению в послеоперационном периоде для в/в АКП (аналгезия, контролируемая пациентом).

Метадона хлорид выпускают для энтерального употребления в таблетках по 5 и 10 мг и в растворе (10мг в чайной ложке). Для инъекций производят растворы с концентрацией 10 мг/мл.

Пропоксифен по своей структуре очень близок к метадону, но обладает более слабым обезболивающим действием и применяется только энтерально. Обезболивающий эффект оказывает только правовращающий изомер.

Пропоксифен подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении, поэтому его биологическое действие при энтеральном введении проявляется на 30-70%. Метаболиты пропоксифена выделяются с мочой. Время полувыведения метаболита (норпропоксифена) составляет примерно 23 ч, а самого пропоксифена - 14,6 ч. поэтому при повторных введениях уровень норпропоксифена в крови может оказаться в 4 раза выше, чем самого пропоксифена.

Налбуфин является полусинтетическим смешанным агонист-антагонистом, близким по своей химической структуре оксиморфону и налоксону.

После приема внутрь налбуфин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении в печени. Биологическое действие оказывает только 10% препарата. Основным продуктом метаболизма является неактивный глюкуронид. Выведение налбуфина и его метаболитов происходит в основном с калом. Только 7% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного препарата или его метаболитов. Время полувыведения налбуфина 3-6 ч.

Как частичный агонист налбуфин воздействует прежде всего на κ-рецепторы. Его аналгетические свойства связаны именно с этим рецепторным воздействием. Налбуфин одновременно является антагонистом в отношении μ-рецепторов.

При в/м введении налбуфин вызывает обезболивание, вполне сравнимое с действием морфина (соотношение действия 1:1). Время наступления обезболивания и его продолжительность такие же, как и у морфина. При повышении дозы сверх 0,45 мг/кг обезболивающее действие не усиливается, угнетение дыхания не усугубляется.

Обезболивающее действие μ-агонистов, введенных после налбуфина, заметно ослабевает. Этот препарат также способен ускорять развитие симптомов отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Однако μ-антагонистические свойства налбуфина можно использовать для быстрого восстановления дыхания, подавленного μ-агонистами. При этом обезболивающее действие последних сохранится. Точно так же налбуфин можно использовать для противодействия другим неблагоприятным влияниям μ-агонистов, например, для устранения зуда.

Седативный эффект относится к наиболее частым проявлениям побочного действия налбуфина, наблюдающегося у 33% пациентов. Нередко имеет место и обильное потоотделение. Дисфория наблюдается реже, чем при назначении пентазоцина или буторфанола, однако частота ее увеличивается по мере нарастания дозировки. В отличие от пентазоцина и буторфанола налбуфин не повышает артериальное давление, давление в системе легочной артерии и частоту сердечных сокращений. Не высвобождает гистамин.

Налбуфин эффективен для предотвращения побочного действия μ-агонистов, сохраняя при этом их обезболивающее влияние. Опыт применения налбуфина для в/в АКП и для эпидуральной аналгезии невелик. Можно полагать, что налбуфин весьма эффективен при в/в АКП, но слабо действует при эпидуральном введении.

Налбуфин включают в премедикацию (0,1 мг/кг в/м) и дополняют общую анестезию (основные дозы - 0,15-0,25 мг/кг и поддерживающие дозы - 0,05-0,075 мг/кг). Применение налбуфина предупреждает послеоперационную тошноту и рвоту.

Налбуфин используют в комбинации с препаратами, потенцирующими аналгезию и нейровегетативную активность, например с клонидином (клофелином) в дозе 25-50 мкг в/в.

Обычная доза препарата при в/м или в/в введении взрослым равна 10 мг каждые 3-6 ч. Максимальная суточная доза составляет 160 мг. Выпускают в виде раствора для инъекций (10 мг/мл).

Пентазоцин (тальвин, фортрал, лексир).

Пентазоцин является синтетическим опиоидом из группы бензоморфана. Его обезболивающие свойства связаны с левовращающим изомером этого препарата.

Пентазоцин хорошо абсорбируется при энтеральном и парентеральном введении. После приема внутрь биологическое действие оказывает не более 20% введенной дозы препарата из-за интенсивного метаболизма в печени. В ходе метаболизма образуются неактивные глюкурониды, которые выделяются с мочой вместе с 5-25% неизмененного препарата.

Пентазоцин действует как антагонист на κ-рецепторы (вызывая аналгезию) и на δ-рецепторы (вызывая психомиметический и дисфорический эффекты). При парентеральном введении пентазоцин в 2-3 раза слабее морфина. Препарат также вызывает седативное действие (κ-агонистический эффект) и потоотделение. Высокие дозы пентазоцина провоцируют галлюцинации и психомиметический эффект ("активная тревога", деперсонализация и т.п.).

Пентазоцин может применяться в качестве антагониста морфина (фентанила). Введение осуществляется за 10-15 мин до окончания операции: в/в медленно (в течение 2-3 мин) вводят пентазоцин (1 мг/кг); целесообразно вначале ввести половину расчетной дозы, а через 3-4 мин - оставшуюся часть. Эффект пробуждения и восстановления самостоятельного дыхания наступает через 3-4 мин. Уменьшая депрессию дыхания, связанную с применением фентанила, пентазоцин при в/в введении сам приводит к ней, хотя длительность депрессии значительно меньше.

Пентазоцина лактат выпускают в растворе для инъекций в концентрации 30 мг/мл. для приема внутрь выпускают в таблетках с ацетилсалициловой кислотой (12,5 мг пентазоцина и 325 мг ацетилсалициловой кислоты) или с налоксоном (50 мг пентазоцина и 0,5 мг налоксона).

Доза пентазоцина для взрослых - 30 мг в/м или 50 мг каждые 3-4 ч энтерально. В дозе 50 мг пентазоцин оказывает анальгетическое действие, эквивалентное 60 мг кодеина.

Буторфанол представляет собой синтетический смешанный агонист-антагонист морфинового ряда. Агонистическое его действие выражено в 20 раз, а антагони